Ανακάλυψη μιας νέας γενιάς φαρμάκων αποκλεισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης: Μηχανισμοί υποδοχέων και δέσμευση σε ένζυμα που σχετίζονται με τον ιό covid-19

Σε διεπιστημονική συνεργασία με την  ερευνητική ομάδα του υπεύθυνου καθοδήγησης του ερευνητικού δικτύου  Ι. Ματσούκα και των συνεργατών  Σ. Τσιόδρα, L.K. Gadanec, A. Zulli, Β. Αποστολοπούλου, R. Petty, Ι. Καρακασιλιώτη και Β. Γεωργούλη, δημοσιεύτηκε στο έγκριτο και διεθνές περιοδικό (δείκτης απήχησης 7.21) Computational and Structural Biotechnology Journal (H. Ridway, G.J. Moore, T. Mavromoustakos, S. Tsiodras, I. Ligielli, K. Kelaidonis, C.T. Chasapis, L.K. Gadanec, V.G. Gorgoulis, J.M. Matsoukas. Discovery of a new generation of angiotensin receptor blocking drugs: Receptor mechanisms and in silico binding to enzymes relevant to covid-19\ Computational and Structural Biotechnology Journal 20, 2091-2111 (2022).

εύκολη σύνθεση μιας νέας κατηγορίας αρτηριακών αντιυπερτασικών φαρμάκων που δρουν στον ΑΤ1 υποδοχέα αγγειοτασίνης και που ονομάστηκαν ως «δισαρτάνες». Οι δισαρτάνες  είναι νέα παράγωγα δις-αλκυλιωμένης ιμιδαζόλης σαρτάνης που φέρουν διπλά συμμετρικά ανιοντικά τμήματα διφαινυλτετραζόλης. In vivo αποτελέσματα και χρήση μοριακής μοντελοποίησης δείχνει ότι οι δισαρτάνες μπορεί να είναι ευεργετικές για τη θεραπεία όχι μόνο καρδιακών παθήσεων, διαβήτη, νεφρική δυσλειτουργίας και σχετικών ασθενειών, αλλά πιθανώς και του COVID-19. Σε μελέτες μοριακής πρόσδεσης και μοριακής δυναμικής αποκάλυψαν ότι οι δισαρτάνες εμφάνισαν υψηλότερες συγγένειες δέσμευσης για το σύμπλεγμα ACE2/spike protein (PDB 6LZG) σε σύγκριση με όλες τις άλλες γνωστές σαρτάνες. Υπέδειξαν σταθερή μοριακή πρόσδεση στην περιοχή του Zn²⁺ της καταλυτικής θέσης ACE2 καθώς και στην κρίσιμη περιοχή διεπαφής μεταξύ του ACE2 και του τομέα δέσμευσης υποδοχέα SARS-CoV-2. Επιπρόσθετα, ημι-σταθερή πρόσδεση στην πλούσια σε αργινίνη σχάση φουρίνης θέση της πρωτεϊνικής ακίδας SARS-CoV-2 (αμινοξέα 681–686) που απαιτείται για την είσοδο του ιού στα κύτταρα ξενιστές, προτείνει ότι οι δισαρτάνες μπορεί να αναστείλουν τη δράση της φουρίνης επιβραδύνοντας έτσι την είσοδο του ιού στα κύτταρα ξενιστές. Οι ομάδες τετραζόλης της δισαρτάνης υπερτερούν ως προς το νιτρίλιο, ή φαρμακοφόρος «κεφαλή» του PF-07321332, στην ικανότητά του να διαταράσσει το σύστημα αναμετάδοσης φόρτισης κυστεΐνης της 3CLpro. Ωστόσο, παρά την προφανή στόχευση πολυλειτουργικών θηκών, οι δισαρτάνες δεν αναστέλλουν τη μόλυνση από COVID-19 σε βιοδοκιμές τόσο αποτελεσματικά όσο το PF-07321332 (paxlovid).

Η υποψήφια διδάκτορας Ειρήνη Λιγιέλλη βοήθησε στην εκπόνηση της εργασίας αυτής εκτελώντας τα πειράματα μοριακής πρόσδεσης.